吐痰，抽血就预测年龄？哈佛医学院专家：不一定可靠！
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作者：戴维 | 主编：摩西
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不知道你有没有听说过这样一则新闻：2022年，由于涉嫌公司欺诈和电汇诈骗，被称为“女版乔布斯”的加州血液检测公司Theranos创始人Elizabeth Holmes被判入狱135个月，她提出的”只需几滴血液即可进行全面的身体检查“被证明为彻头彻尾的骗局，因为这样采取到的血液内样本量过少，仪器检测出来的数据结果会与实际大相径庭，完全没有参考意义。
尽管”女版乔布斯“的骗局被识破了，但通过血液和唾液检测出一些有用、真实的数据似乎并不是天方夜谭。近年来。使用血液和唾液预测和读取生物年龄（biological age）的研究已经取得了显著进展，但是来自美国哈佛医学院研究团队最新的进展可能要提出一些质疑了：这样做或许有用，但得到的结果可能不是你的真实“生物年龄”哦！这到底是怎么回事呢？
你有没有想过这样一个问题，为什么看上去你的同龄人和你都是从一个小小的受精卵到现在，度过了相同的岁月，但很多人看上去显老，很多人看上去却显年轻呢？
诚然，这背后与生活方式、饮食和保养都有着莫大的关系，但实际上决定，或者说衡量你真正“生物年龄”的不是你的周岁年龄，而是一个叫做“表观遗传时钟”的东西。
表观遗传时钟是预测生物年龄的有力工具
“表观遗传时钟”这个名词听起来可能很拗口，实际上就是一个帮助我们预测生物年龄的“生物钟”工具，它通过DNA上的化学标记（主要是“甲基化”）来判断我们的生物年龄。这样说吧，DNA就像一本书，而表观遗传时钟就像是在这本书的某些关键段落加上了记号。随着时间的推移，这些记号的分布会发生变化，而这些变化就是我们所谓的“表观遗传变化”。科学家们发现，这些变化可以用来估算一个人的生物年龄，也就是你身体实际的“磨损程度”。
表观遗传时钟受细胞分化阶段和增殖历史以及与年龄相关的细胞类型组成变化的影响
近年来，随着人们对这个新鲜玩意儿的兴趣日益浓厚，直接面向消费者的生物年龄测试变得越来越普及和流行。许多此类检测都是通过观察患者血液或唾液中 DNA 的明显变化来发挥作用的。但是，你觉得这样的检测结果真的准吗？
换句话说，你怎么确定表观遗传时钟在人体约 200 种不同细胞类型中是否以类似的速度前进呢？如果唾液和血液里面细胞的DNA时钟走的慢，那你的年龄算出来不就偏小吗？反之，如果走的快，那你不是会被预测成“老年人”了吗？
2024年8月22日发表在《Stem Cell Reports》上的论文“Dissecting the impact of differentiation stage, replicative history, and cell type composition on epigenetic clocks”中，来自美国哈佛医学院和麻省总医院的研究团队就阐述了不一样的观点，他们认为人体整个组织的表观遗传年龄受其干细胞的频率和活性影响，而干细胞本身也会因衰老、损伤或疾病而发生变化。
具体来说，研究团队对小鼠肌肉、上皮和血细胞类型的表观遗传年龄进行了比较分析，发现这些细胞类型在整个生命周期中都表现出不同的表观遗传年龄。
令人惊讶的是，研究结果进一步表明，这些组织中的细胞亚群，包括成体干细胞和祖细胞以及它们的分化后代，居然都表现出了不同的表观遗传年龄。因此研究团队猜测，表观遗传时钟可能会因与年龄相关的组织成分变化而发生偏差。
从机制上猜测，成体干细胞中观察到的表观遗传年龄变化可能与其增殖状态相关，并且干细胞的强制增殖恰好会导致表观遗传年龄增加。
比较成体干细胞和分化细胞之间的DNA甲基化年龄
为了验证这一点，团队通过研究由基底干细胞（p63-GFP+）维持的上皮组织，观察到了这些干细胞群的表观遗传年龄变化。为进一步探索，他们还使用了5-乙炔基-2'-脱氧尿苷（EdU）进行体内标记，这是一种能够整合到新形成DNA中的核苷类似物，可以用于检测细胞分裂的过程。
结果显示，食道、舌头、皮肤和气道的干细胞群体增殖能力呈梯度下降。其中，食道干细胞的增殖率最高（约10% EdU+），依次为舌头（约6% EdU+）、皮肤（约3% EdU+）、气道（约2% EdU+）。
这些证据共同支持了表观遗传年龄变化与干细胞增殖状态之间的相关性，即增殖速度越慢的干细胞群，其表观遗传年龄越年轻，反之亦然。
此外，为了测试强制增殖对各种干细胞群体的影响，研究者使用了一个最近开发的体外培养系统，该系统能够维持胃窦上皮的胃干细胞。在实验中，研究者发现，持续几个月传代这些干细胞会导致所有相关表观遗传时钟的年龄显著增加，这说明了强制增殖确实可以加速干细胞群体的表观遗传老化。
细胞分裂影响成体干细胞的表观遗传年龄
在接下来的研究中，研究者还探索了不同干细胞中检测到的表观遗传年龄与增殖潜力之间的相关性是否也适用于异质性组织中的不同细胞类型。研究以肌肉组织为模型，肌肉组织主要由多核肌纤维组成，但也包含其他多种细胞类型，如分化的造血细胞、纤维脂肪祖细胞（FAP）、内皮细胞和卫星细胞。
肌肉组织主要由多核肌纤维组成，但也包含其他多种细胞类型
重要的是，FAP、内皮细胞和卫星细胞之前被证明是处于静止状态的，而分化的血细胞则来源于高度增殖的造血前体细胞。研究者利用细胞类型特异性表面标志物，从年轻、中年和老年小鼠中分离出每种细胞类型，并测量它们的表观遗传年龄。
增殖活跃的细胞表现出更老的表观遗传特征，而静止细胞则表现出较为年轻的表观遗传年龄
结果与干细胞中的发现类同，在中年和老年小鼠中，静止细胞的表观遗传年龄显著年轻于大量增殖的肌肉和造血细胞。这一发现进一步支持了增殖潜力与表观遗传年龄之间的负相关关系，即增殖活跃的细胞表现出更老的表观遗传特征，而静止细胞则表现出较为年轻的表观遗传年龄！
总体而言，这份研究强调了干细胞的增殖历史以及与年龄相关的细胞类型变化如何影响组织中大部分的DNA甲基化模式，这进而影响了表观遗传时钟的读数。换句话说，相对较年轻的表观遗传年龄并不是干细胞的普遍特征，皮肤和肠道等其他组织中的干细胞具有与更成熟细胞相同的表观遗传年龄；同时，干细胞的表观遗传年龄与其增殖速度有关，皮肤和肠道中的这一比率比肌肉或血液中的高得，因为前者的细胞分裂更快更频繁！
这两个结论提示我们应该选择合适、恰当的细胞类型来进行“生物年龄”的预测，这对于商业生物年龄测试的解释具有重要影响，希望能帮助他们提高其准确性和实用性，让“生物年龄”预测真正准确、可靠！
表观遗传时钟：你的DNA年龄到底多大？
References
[1]Gorelov R, Weiner A, Huebner A, Yagi M, Haghani A, Brooke R, Horvath S, Hochedlinger K. Dissecting the impact of differentiation stage, replicative history, and cell type composition on epigenetic clocks. Stem Cell Reports. 2024 Aug 6:S2213-6711(24)00218-2. doi: 10.1016/j.stemcr.2024.07.009. Epub ahead of print. PMID: 39178844.
[2]https://medicalxpress.com/news/2024-08-biological-age-blood-saliva-simple.html#google_vignette
[3]https://www.bilibili.com/video/BV12X4y1a7ei?vd_source=cd04d8d1772476f0a15adc9f9dbaa865
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